NUEVOS EUTIMIZANTES EN LOS TRASTORNOS BIPOLARES

(segunda parte)

Miguel Duque Pérez-Camacho

El trastorno esquizoafectivo, incluido en el colectivo de las denominadas “psicosis atípicas”, responde a la agrupación asintomática y en un mismo paciente tanto de manifestaciones psicopatológicas propias de la esquizofrenia como de los trastorno del estado anímico.

En el DSM III-R (1988) se nos brindan por vez primera criterios diagnósticos de este cuadro, siendo necesaria la presencia de síntomas agudos de manía o depresión y de esquizofrenia, y la existencia de delirios y alucinaciones durante al menos 2 semanas en ausencia de síntomas afectivos. El DSM IV (1994) apenas aporta variaciones, distinguiendo, igual que lo hace el DSM III-R, un subtipo esquizoafectivo bipolar y otro depresivo. Por su parte, la CIE-10 (OMS, 1992) incluye el subtipo esquizoafectivo mixto.

Referente a la edad de comienzo, ésta es más precoz en los cuadros esquizoafectivos que en los trastornos afectivos (unipolares y bipolares) y ligeramente más tardío que en la esquizofrenia.

Es frecuente la asociación entre estresares vitales y el subsiguiente episodio clínico esquizoafectivo, así como un mayor nivel sociocultural en estos pacientes respecto del observado en la esquizofrenia. Angst mantiene que el riesgo de suicidio consumado en pacientes con trastorno esquizoafectivo (15%) es superior al de pacientes esquizofrénicos (10% del estudio de Caldwell y Gottesman, 1990).

Cabe considerarse tres tipos de cuadros:

1. Bipolares (más frecuentes en adultos jóvenes y más próximos hacia el lado afectivo del espectro)
2. Depresivos (más frecuentes en adultos mayores y aparentemente más próximos a la esquizofrenia)
3. Y mixtos, que son los más difíciles de diagnosticar y que se corresponderían a lo que Leonhard denominó “psicosis cicloides ansiosas”.

En el trastorno esquizoafectivo de tipo bipolar (esquizomanía), en principio, existe una buena respuesta a la terapia de fármacos de tipo antimaníaco, incluyendo las sales de litio, los antipsicóticos clásicos (haloperidol, clorpromazina), las benzodiacepinas (clonacepam) y los anticonvulsivantes (carbamacepina, ácido valproico, gabapentina, lamotrigina), que en general se usan de forma asociada.

Los estudios con antipsicóticos atípicos ofrecen nuevas esperanzas para el futuro. El efecto de la risperidona a dosis bajas o medias (menos de 6mg/día) con estabilizantes del humor ha obtenido buenos resultados.

En cuanto a la olanzapina, debido a su mecanismo de acción, este fármaco parece poseer propiedades de tipo antidepresivas y probablemente antimaníacas. Pocos datos se tienen de otros antipsicóticos atípicos del tipo sertindol (retirado prematuramente del mercado por su efecto de alargamiento del intervalo QT del electrocardiograma), amisulpiride, quetiapina o ziprasidona.

En el trastorno esquizoafectivo de tipo bipolar (esquizodepresivo bipolar), preferentemente, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, noradrenalina, o de ambos junto con los antipsicóticos y los fármacos eutimizantes, parecen ser la opinión terapéutica más razonable.

En el trastorno esquizoafectivo de tipo unipolar (esquizodepresivo unipolar), el tratamiento de los pacientes del subtipo esquizodepresivo unipolar es más controvertido, siendo así que algunos autores desaconsejan el uso de antidepresivos ya que en muchos casos los síntomas mejoran únicamente con el tratamiento con antipsicóticos.

En los casos de episodios mixtos, el tratamiento es equiparable al utilizado en los trastornos bipolares mixtos, por lo que se debe hacer mayor hincapié en el tratamiento antipsicótico y, más concretamente, en la utilidad de la clozapina y probablemente de los nuevos antipsicóticos atípicos (risperidona, olanzapina, quetiapina, amisulpiride, ziprasidona) en asociación con los eutimizantes habituales.

En cuanto al tratamiento de mantenimiento, nos encontramos con dificultades similares a las objetivadas para la esquizofrenia o los trastornos bipolares. Tras un primer episodio, en principio, se debe mantener el tratamiento que ha resultado eficaz en la fase aguda, por lo menos durante un año y medio, y de forma indefinida si nos encontramos ante dos o más episodios de la enfermedad.

Los pacientes esquizoafectivos bipolares deben ser tratados de forma similar a los bipolares puros, por lo que tras una fase maníaca puede ser oportuno reducir las dosis de antipsicóticos pero sin retirarlos completamente y mantener los eutimizantes. Puesto que estos pacientes ( al igual que los bipolares) presentan un mayor riesgo de efectos extrapiramidales ante la toma de antipsicóticos, es conveniente administrar conjuntamente fármacos antiparkinsonianos. En este sentido, cabe señalar que con los nuevos antipsicóticos atípicos parece reducirse de forma sustancial el riesgo de aparación de discinesias tardías.

Respecto al mecanismo de acción de los anticomiciales en el tratamiento del trastorno bipolar, éste no ha sido aún bien establecido. Se han postulados diferentes mecanismos de actuación, entre ellos los siguientes:

• Modulación de la expresión génica a través del control de la enzima proteincinasa.
• Inhibición de la enzima anhidrasa carbónica.
• Actuación sobre los canales iónicos (sodio, potasio, calcio) en la membarana celular produciendo cambios de voltaje neuronal.
• Actuación sobre segundos mensajeros con inhibición de la enzima inositol monofosfatasa involucrada en el sistema del fofatidil inositol, modulador de la síntesis de proteínas G.
• Actuación sobre el neurotransmisor inhibitorio GABA, ya sea aumentando su síntesis, su liberación, inhibiendo su metabolismo o su recaptación por parte de las neuronas gabaérgicas.
• Actuación en segundos mensajeros con inhibición de la enzima fosfocinasa C.
• Reducción de la síntesis o liberación.

Con la aparición en la clínica de los nuevos anticomiciales se abre una puerta de esperanza al presente, sobre todo, al futuro terapéutico del trastorno afectivo bipolar, y probablemente del trastorno esquizoafectivo, dada su buena tolerancia, su seguridad, su perfil de interacciones y su relativa escasez de efectos adversos relevantes.

Entre los nuevos anticomiciales, al margen de la lamotrigina destacan los siguientes:

Gabapentina: Se trata de un análogo estructural del GABA. Su mecanismo de acción resulta complejo y en la actualidad desconocido, si bien se apunta hacia una inversión del transportador neuronal del GABA, con el consiguiente incremento de este último de forma extracelular. Algo similar pasa con su dosis eficaz, para la cual existe un amplio rango (600-3.600 mg/día), recomendándose su uso fraccionado.

Entre sus principales efectos adversos destacan la sedación, la ataxia, el vértigo y las molestias gastrointestinales. Otros efectos adversos menos frecuentes son: cefalea, aumento de peso, nistagmo, diplopía y temblor. Entre sus principales interacciones destacan los antiácidos orales y la fenitoína.

Según parece desprenderse de diversos trabajos efectuados, la gabapentina posee un efecto ansiolíticos y antimaníaco, bien sea en monoterapia o preferentemente en combinación con otros eutimizantes. También posee un cierto efecto antidepresivo y derivado del mismo, un riesgo de inducir desocmpensaciones hipomaníacas. Su principal utilidad clínica aparece en la fobia social y el trastorno por ansiedad, la depresión bipolar y la manía refractaria y disfórica. También es posible que tenga un cierto papel eficaz en el tratamiento del trastorno del control de los impulsos.

Topiramato: Su mecanismo de acción deriva del bloqueo de los receptores glutamaérgicos. Potencia, por tanto, la acción del GABA. También actúa como antagonista del calcio e inhibe la enzima anhidrasa carbónica. La dosis óptima a alcanzar, de forma ascendente y progresiva, es de 200-400 mg/día.

Entre sus efectos secundarios destacan: sedación, parestesias, molestias gastrointestinales, dificultades en la concentración, memoira y fluidez verbal y calculosis renal. Una de sus principales ventajas es que a diferencia de otros fármacos no incrementa (incluso disminuye) el peso corporal por un mecanismo de acción aún desonocido. Presenta un escaso número de interacciones, entre ellas destacan el que la carbamacepina y la fenitoína disminuyen los valores del topiramato por inducción de su metabolismo, y a la inversa el topiramato disminuye los valores plasmáticos de digoxina y de anticonceptivos orales.
El topiramato posee un efecto antimaníaco en fase aguda, tanto en monoterapia como en asociación y antidepresivo también en fase aguda. Su principal utilidad clínica la encontramos en la manía refractaria y la manía disfórica.

Oxcarbacepina: Presenta una estructura y un perfil clínico similar al de la carbmacepina, aunque con menos efectos adversos. Las dosis de inicio son 600mg semanales. El rango terapéutico oscila entre los 600-2.400 mg/día.
Entre sus ventajas están la de no contar con metabolitos tóxicos y presentar pocas interacciones farmacológicas. La carbmacepina, la fenitoína, el fenobarbital y el ácido valproico reducen sus vales plasmáticos y, a su vez, la oxcabacepina disminuye los valores de los anticonceptivos orales. Los principales efectos adversos son náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Otros secundarios menos frecuentes son: sedación, somnolencia, cefalea, dificultades en la concentración, alteraciones amnésicas, alteraciones dermatológicas, incremento de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina e hiponatremia, entre otras.

Su principal indicación es la epilepsia y más concretamente las crisis parciales con o sin generalización secundaria con crisis tónico-clónicas. Aunque se le ha atribuido un efecto antimaníaco, su posible papel en el trastorno afectivo bipolar y en el trastorno esquizoafectivo, desde el punto de vista eutimizante, está aún por determinar.

Tiagabina: aunque su eficacia en fase maníaca parece dudosa, la tiagbina podría resultr útil ocmo erapia coadyuvante del trastorno bipolar tipo I y del trastorno esquizoafectivo refractarios. No obstante, aún faltan estudios que avalen su potencial terapéutico en estos trastornos. En España se usa muy poco, al igual que las tres siguientes.
Zonisamida: Se trata de un anticomicial de estructura similar a la serotonina y con un perfil clínico similar al de la carbamacepina, con posible eficacia antimaníaca y eutimizante en terapia de mantenimiento.

Levetiracetam y pregabalina: faltan datos respecto a su papel en trastornos bipolare y/o esquizoafectivos.

Entre el grupo de nuevos anticomiciales utilizados en el tratamiento del trastorno bipolar y el trastorno esquizoafectivo, la lamotrigina es la que parece contar con un mayor número de datos clínicos controlados que avalan su eficacia, especialmente en la depresión bipolar, en cicladotes rápidos y en el trastorno bipolar tipo II.

El mecanismo de acción de la lamotrigina, si bien aún resulta desconocido en muchos de sus aspectos, parece vehiculizarse a través del bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5ht3 y de la inhibición de la liberación presináptica del glutamato.

Diferentes estudios parecen demostrar que este fármaco podría ser útil, no sólo en la estabilización de episodios maníacos y/o mixtos (incluyendo cicladotes rápidos) sino incluso en el tratamiento de la depresión bipolar y unipolar. De hecho la lamotrigina parece tener un papel regulador de la recaptación de monoaminas y en especial de serotonina, que puede llegar a traducirse clínicamente en un incremento de la neurotransmisión serotoninérgica.

Entre las comunicaciones espontáneas de casos clínicos, en los que la asociación de lamotrigina a pacientes bipolares previamente tratados con otros anticomiciales (sales de litio, valproato, carbamacepina) resultó satisfactoria en cuanto a mejoría clínica y reducción en los efectos secundarios achacables al tratamiento farmacológico, destacan las de Walden (1996), Weisler (1994), Calíbrese (1996), Labatte (1997), Maxoutova (1997) y Kotler (1998), entre otras.

Encontramos con que, en general, se describen una mejoría en pacientes bipolars tipo I y II, tanto en fase depresiva como en fase maníaca, hipomaníaca o durane un episodio mixto, así como en cicladores rápidos utilizando lamotrigina, tanto en monoterapia como asociada a otros fármacos eutimizantes, antipsicóticos, benzodiacepinas). A tal efecto conviene revisar los trabajos de Calíbrese (2001 y 1999), Walden (2000), Fogelson (1997), Pinto (1997), Sport y Sachs (1997), así como el de Mandoki (1997), efectuado con niños y adolescentes bipolares, en los cuales la lamotrigina se asociaba al valproato.

Los trabajos realizado a doble ciego y controlados con placebo, en general se puede decir que la lamotrigina ha demostrado su eficacia clínica en el tratamiento de las siguientes entidades o procesos:

La depresión bipolar, tanto estudios a corto plazo de 7 semanas de duración con lamotrigina en monoterapia como en estudios de un año de seguimiento de pacientes bipolares tipo I y II. La lamotrigina es el único de entre los nuevos anticomiciales anteriormente recogidos que ha demostrado en ensayos clínicos de forma fehacientes un claro potencial terapéutico en la depresión bipolar.

La depresión unipolar

Trastornos afectivos, tanto unipolares ocmo bipolares, refractarios a otros tratamientos farmacológicos.
Como profilaxis en monoterapia de mantenimiento en pacientes bipolares cicladores rápidos.
Como tratamiento aparentemente eficaz de la manía.

Lamotrigina en el embarazo y la lactancia

La lamotrigina no debe ser utilizada durante el embarazo y/o la lactancia, ano ser que en opinión del médico correspondiente el potencial beneficio de su uso para la madre compense los posibles riegos para el feto en desarrollo.

Los datos obtenidos hasta el momento y extraídos del registro abierto por los laboratorios Glaxo-Wellcome a tal efecto (Lamotriguine Pregnancy Registry) se puede afirmar que:

En el momento presente no existe experiencia sobre el efecto de la lamotrigina sobre la fertilidad humana.

La lamotrigina es un inhibidor débil de la enzima dihidrofolato reductasa y, en este sentido, podría contar con un cierto potencial teratogénico. La experiencia acumulada en cuanto a la proporción de niños nacidos con defectos congénitos tras la exposición al tratamiento con lamotrigina durante el primer trimestre de la gestación no es distinta a la prevista para las mujeres afectadas por una epilepsia no sometidas a tratamiento anticomicial.

La lamotrigina pasa a la leche materna durante la lactancia en una proporción del 40-60% de la concentración sérica. En este sentido, parece recomendable plantear en estas pacientes una lactancia artificial.

Posología y tratamientos concomitantes

En los pacientes adultos la dosis media diaria de la lamotrigina recomdada es de entre 100 y 400 mg/día al principio del tratamiento para a continuación ir disminuyendo hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 200 mg/día.

Se recomienda efectuar una escalada terapéutica con el fin de minimizar el reisgo de exantema, principal efecto secundario atribuible al fármaco.

Monoterapia de lamotrigina: 25 mg/día en monodosis las primeras 2 semanas; 50 mg/día en monodosis las semanas 3 y 4; a partir de ahí, incrementos entre 59 y 100 mg cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento.
Esta pauta también se recomienda en los que la lamotrigina se asocie a otros fármacos, como litio o clonacepam.

Lamotrigina + valproato: 12,5 mg/día en monodosis las primeras 2 semanas; 25 mg/día en monodosis las semanas 3 y 4; incrementos entre 25 y 50 cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento e ir disminuyendo el valproato.

Lamotrigina + anticomicales inductores enzimáticos: 50 mg/día en monodosis las primeras 2 semanas; 100 mg/ día en monodosis las semanas 3 y 4; a partir de ahí, incrementos de 100 mg cada 1-2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento.

Efectos adversos

Entre los principales efectos adversos asociados a la utilización clínica de la lamotrigina destacan el exantema cutáneo maculopapular, al parecer íntimamente relacionado con la dosis inicial del fármaco administrada, con la velocidad en la escalada terapéutica efectuada, con el uso concomitante de valproato (incrementa la semivida media de la lamotrigina) o con la exposición al sol. En este caso, conviene mantener la vigilancia, ya que en un escaso tanto por ciento (inferior al 1%) de los mismos pudiera aparecer un síndrome de Steven-Johnson o una necrólisis epidérmica tóxica.

Otros efectos secundarios menos frecuentes serían: astenia, cefaleas, náuseas, dolor y prurito. También han sido descritos casos aislados de neutropenia y agranulocitosos.

La lamotrigina no ha sido directament relacionado con un incremento en las concentraciones de las Transaminasas hepáticas ni con un incremetno en el peso final del individuo. En caso de tener que proceder a una eventual retirada del fármaco, se recomienda su retirada paulatina en un plazo no inferior a 1-2 semanas hasta suspenderlo por completo.

Interacciones farmacológicas

Entre los fármacos que producen una inducción metabólica de la lamotrigina disminuyendo sus valores en plasma, y con ello su eficacia clínica están en la carbamacepina, la fenitoína, la primidona, el fenobarbital y el paracetamol.

Por el contrario, algunos fármacos como la Sertralina o ácido valproico, inhiben la metabolización de la lamotrigina, incrementan sus valores plasmáticos y con ello favorecen una mayor presencia de efecto adverso y un consiguiente riesgo de intoxicación por este fármaco.

Conclusiones

Con la salida al mercado de los nuevo fármacos anticomiciales (lamotrigina, gabapertina, topiramato, oxcarbacepina, etc). , al igual que ha sucedido con anterioridad en otro terrenos como la psicosis o la depresión, se abre un amplio abanico de posibilidades de tratamiento de los paciente bipolares y esquizoafectivos, tanto en la búsqueda de un efecto profiláctico de recidivas de cada trastorno en cuestión como a la hora de atajar y de minimizar los síntomas tanto maníacos como depresivos en fase aguda y de controlar a aquellos pacientes resistentes a las terapias convencionales.

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